En 1508, el papa Julio II encargó a Miguel Ángel la decoración de la Capilla Sixtina. Para alcanzar el techo, Miguel Ángel necesitaba un soporte; la primera idea vino del arquitecto del papa, Donato Bramante, que quería construir un andamio colgado con cuerdas. Sin embargo, la idea de Bramante no sirvió, y la estructura que construyó era defectuosa. Agujereó el techo para colgar cuerdas que sujetasen el andamio.
Miguel Ángel al ver la estructura se rió y dijo que dejaría agujeros en el techo cuando el trabajo finalizara. Preguntó a Bramante que pasaría cuando él, al pintar, alcanzase las perforaciones, pero el arquitecto no supo qué responder. Miguel Ángel creó una plataforma de tablas de madera sujetas sobre soportes enganchados en agujeros de las paredes, sobre las ventanas.
Buonarroti realizó los lienzos de la Capilla Sixtina entre 1508 y 1512. El tamaño gigantesco de las figuras y la dificultad de aplicar la pintura en los techos curvos convierten este fresco en una creación excepcional. El propio artista comentó en sus escritos el dolor que le provocaba trabajar desde los andamios.
La complejidad iconográfica de la obra es extraordinaria. La parte central la componen una selección de escenas del Antiguo Testamento: La creación del mundo, La creación de Adán y Eva, El pecado original, El sacrificio de Noé, El Diluvio y, por último, La ebriedad de Noé, que representa la expresión más vil del ser humano contaminado por el pecado. En ambos lados, conectando con las pinturas de los muros laterales, aparecen representaciones de las Sibilas y los Profetas. Los ángulos, ocupados por las pechinas, contienen escenas de los milagros de la salvación de Israel que prefiguran la venida de Cristo.
Miguel Ángel usó colores brillantes, fácilmente visibles desde el suelo. Originalmente solo se le encargó pintar doce figuras, los Doce Apóstoles pero el rechazó el trabajo porque él se consideraba escultor, no pintor. El papa permitió a Miguel Ángel pintar las escenas y figuras bíblicas que él eligiera como un acuerdo. Cuando el trabajo estuvo terminado, había pintado más de 300 figuras.
